多发性骨髓瘤的诊疗思路

————————————————————————————————————————————容易发生在中老年人，但近年来发病率提高，发病年龄有提前的倾向。

病因和发病机制不清楚。电离辐射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相关疱疹病毒感染可能与C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因的高表现有关。也可能与一些细胞因子有关。IL-6是多发性骨髓瘤的生长和分化因子。溶骨性病变的发生可能与IL-1、IL-6、TNF等溶骨因子有关[1]。首都医科大学附属北京朝阳医院西院血液与肿瘤科黄仲夏

本病误诊率很高，患者可因发热、尿改变、腰腿痛被误诊为呼吸系统感染、肾炎、骨病而延误病情[1]。在诊治中应予足够重视。

一．易误诊的一些临床表现[2]：

（一）感染

由于正常免疫球蛋白减少，异常免疫球蛋白增多但无免疫活性；白细胞减少、贫血及放化疗等影响正常免疫功能，故易于反复感染。患者可以发热作为首发症状就诊。易发生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系统感染，女性患者更易发生泌尿系统感染。病程末期，感染是致死的主要原因之一。

因此，中老年患者反复感染，不仅要接受感染治疗，还要在接受感染治疗的同时，积极寻找是否有原发病。患者合并骨痛、贫血、出血等应考虑本病的可能性。

(2)骨髓瘤骨病

骨痛和溶骨性骨质破坏是本病的突出临床表现。骨痛部位最常见于腰背，其次是胸骨、肋骨和下肢骨。

本病患者经常发生严重骨质疏松症，稍微用力或不经意间发生病理性骨折，机械性压迫引起神经系统症状，严重者截瘫。截瘫时间过长即使接受有效治疗，患者也很难恢复行走，严重影响患者的生存质量。

也可以出现骨骼肿块，肿瘤细胞从骨髓向外浸润骨质、骨膜和附近组织形成肿块。

限于某个部位的孤立性浆细胞瘤很少见，最终可以发展成多发性骨髓瘤。

X线检查在本病诊断中具有重要意义。阳性病变的部位主要是颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，四肢骨也可见。典型表现为以下三种：①穿凿样溶骨性病变，为多发性类圆形透亮区，为本病的特殊X线表现。以颅骨、骨盆最易发现。②弥漫性骨质疏松。③病理性骨折，最常见于下胸椎及上腰椎，也见于肋骨等处。对疑似病例进行核磁共振检查，明确溶骨性病变的部位。

患者因骨痛或腰腿痛不重视，或在骨科就诊，被误诊为扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤而耽误病情。

因此，严重骨质疏松症或骨折的患者，诊断时应考虑本病。注意血液免疫球蛋白和血清电泳等早期明确诊断。

(3)骨髓瘤肾病

肾病成为本病常见的重要病变。临床表现是蛋白尿最常见，其次是血尿。晚期可发展为慢性肾功能不全或尿毒症，是本病死亡的主要原因之一。

海外研究表明，MM肾病患者病理上肾小球病变轻，小管-间质病变严重，患者临床上高血压少。

骨髓瘤肾病由多种因素引起，轻链蛋白尿对肾小管的损伤和轻链在肾小球沉积引起的淀粉样本变化是主要原因，骨髓瘤细胞浸润、高钙、高尿酸血症等也参与发病。

免疫分型与肾损关系密切，轻链型肾损率最高。

患者可因血尿或蛋白尿就诊于肾科或中医科，被误诊为肾炎等而长期得不到有效治疗，使病情进展至晚期或发展至尿毒症。

故对于中老年患者长期蛋白尿、血尿不能明确诊断者，应及时作肾活检、骨髓穿刺或骨髓、血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等骨髓瘤相关检查。

2.诊断和鉴别诊断:

本病患者初期无骨痛、贫血或血液常规、尿液常规变化，诊断主要基于以下三个方面的实验室检查[1]:

(1)诊断标准:

1.骨髓浆细胞>10%，异常浆细胞(骨髓瘤细胞主要出现原始浆细胞或幼稚浆细胞)或组织活检证明为骨髓瘤细胞

2.血清出现大量单克隆免疫球蛋白(单克隆免疫球蛋白)

有条件的医院应进一步进行以下检查:

(1)免疫分型:用患者骨髓进行检查，CD10、CD19、CD20等b细胞标记表的抵抗、CD38、CD138浆细胞标记表的抵抗率提高。

(2)细胞遗传学检查:多为14q+、del(14)、t(11)

(3)β2微球蛋白:血液和尿液中上升，是预后不良因素。尤其是血的含量，不受肾功能的影响。

（二）分型：

在临床上，根据血清中M成分的特点可把本病分为IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、轻链型、双克隆型和不分泌型等8种类型，其中以IgG型最常见，其次为IgA型。

(3)鉴别诊断:

1.反应性浆液细胞增多症:结核、伤寒、自身免疫等，一般骨浆液细胞不超过10%，均为成熟浆液细胞。

2.其他产生m蛋白的疾病:慢性肝病、自身免疫、淋巴瘤等恶性肿瘤可产生少量m蛋白。

3.意义不明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS):血清中M蛋白低于30g/L，骨髓中浆细胞低于10%，无溶性病变、贫血、高钙血症和肾功能不全。m蛋白多年来没有变化。约5%的患者最终发展成多发性骨髓瘤。

4.骨转移癌:多伴骨形成，溶性骨缺损周围骨密度增加，血清碱性磷酸酶明显上升。有原发病灶存在。

三．治疗

（一）治疗原则：无症状稳定期骨髓瘤无须治疗，定期随访；血或尿中M蛋白进行性升高或出现临床症状者，必须治疗。年龄小于70岁的患者，若条件允许尽量进行造血干细胞移植。

对于大多数治疗有效的骨髓瘤患者，M蛋白等主要指标在一定时间内稳定，进入平台期，可以给予免疫治疗、动态观察等。

(2)一般治疗:

1.健康宣传:①骨髓穿刺是诊断本病不可或缺的检查之一，骨穿刺对人体无伤害，高龄老年患者也可以进行②本病的发展比急性白血病凶猛，大部分患者可以有效治疗病情(3)治疗本病的化疗方案比较温和，恶心、呕吐等胃肠道反应轻微，大部分患者都能忍受④该病不及时诊断，发展成严重的骨病或尿毒症，给患者和家属带来很大的痛苦和经济负担。家属和患者应与医务人员合作积极治疗。

2.一般治疗:①无脊柱溶骨性病变者可适当活动，有脊柱病变者应限制活动量，避免压缩性骨折。②适当补充蛋白质(肾功能不全者应低蛋白质、高热量饮食)、维生素、电解质等。③化疗期间和间歇期间漱口清洗会阴，防止口腔感染、会阴感染和肛周脓肿。

(3)化学疗法:

1.住院化学疗法方案:马法兰和环磷酰胺对骨髓瘤细胞化学疗法有效，但单药疗法效果不如联合化学疗法。马法兰经常被肾脏排泄，容易损伤造血干细胞。因此，如果有肾脏病变或准备造血干细胞移植者，应尽量避免使用该药物。常用的化疗方案:

(1)wordVAD方案:v(长春新碱):0.4mg/d，静置注射，第1~4天a(阿霉素)9mg/m2.d，静置注射，第1~4天d(地塞米松)40mg/d，静置注射或口服，第1~4天，第9~12天，第17~20天。每四个星期一的疗程。多用于治疗复发、难治性骨髓瘤，效率达30%左右。该方案还可应用肾病变，不损伤造血干细胞，初发性骨髓瘤患者效率达60%，广泛应用。

（2） M2方案：长春新硷1.2mg/m2，静注，第1天；卡氮芥20mg/m2，静注，第1天；环磷酰胺400mg/m2，静注，第1天；马法兰8mg/m2.d，口服，第1~4天；强的松20mg/m2.d，第1~14天。间歇5周重复一个疗程。初发性骨髓瘤患者效率高达60-80%。

(3)MP方案:马法兰(M)5mg/m2.d，口服，第1~7天强松(P)40mg/m2.d，第1~7天。过去，该方案被用作骨髓瘤治疗的黄金标准方案，但由于强度弱，只用于年老体弱的患者。效率达到55-60%。

2.出院后指导:

①最好在单间，注意房间消毒②卧床不起，活动少③戴口罩，不去公共场所④适当补钙⑤定期复查血液常规和骨髓像，了解病情变化，判断疗效。

3．门诊治疗方案：

（1）MP方案：用法同上。由于此方案组合简单，毒性低，易于门诊实施。

（2）口服反应停[3]：反应停具有调节免疫和抗血管新生作用，用于本病有效率30%左右。起始剂量为200mg/d，逐步加量，一般为400-600mg/d，最大为800mg/d。无法忍受大量剂量的人，可以使用100-200mg/d，也可以取得良好的疗效。主要副作用是头晕、便秘、手脚麻木等临床表现。患者可以在门诊使用药物。

(3)三氧化二砷[4]:具有促进凋亡和抗血管新生作用，每天1次，28天1疗程[1]。

(4)放射治疗:主要用于孤立性和髓外浆细胞瘤的局部放射治疗。

(5)免疫治疗:

1.干扰素:α-干扰素可以提高患者化疗的完全缓解率，延长无病生存率。剂量为300万u，皮下注射，每隔一天一次。最好用半年以上。注射过程中，患者可能出现发热等流感样症状，口服解热药即可缓解。易于门诊应用。

2．白细胞介素-2或抗白细胞介素-6抗体：主要用于清除残留病灶。

(6)造血干细胞移植:50岁以下患者应积极进行造血干细胞移植的50-70岁应适当处理，原则上应尽量进行造血干细胞移植的70岁以上不得进行[1，5]。

1.自体造血干细胞移植:多发性骨髓瘤治疗的大进步，其治疗效果明显优于正常化疗。二次移植的疗效更好。可行自体外周血干细胞移植，价格便宜，操作简单，造血恢复快，已广泛采用。

2.异基因造血干细胞移植:是根治本病的唯一方法，但相关死亡率高，主要用于有适当供的年轻患者。

(7)对症治疗:

1.抗感染:选择抗G+菌和抗G-菌的抗生素，同时注意真菌感染的可能性。

2.纠正骨痛和高钙:给予双磷酸盐90小时/次静脉点滴至少6小时，每月1次。肾功能不全者适当减量。

3.肾功能不全的治疗:应避免低蛋白、高卡路里饮食感冒等感染的肾脏损伤药物的应用纠正便秘、高钙等，尽快透析治疗。

4.病程和预后:

自然病程6-12月，有效化疗后，中位生存期可达3年。死亡原因为感染、出血和肾功能不全。

预后与许多因素有关。病程末期、肾功能不全、幼稚浆细胞多、β2微球蛋白和IL-6高水平、CD56或CD138高表现、-13或13q-等均为预后不良因素。

参考文献

1多发性骨髓瘤及其相关疾病。候健，傅卫军小编，上海科技出版社，2002。

2..陈世伦、李燕乡、张鹏等。798例m蛋白阳性患者临床分析。中国内科杂志，2001，40:398-400

3.Singhall秀，MehtaJ，Desikansikank，下降al.Antitumoractivithofthalidthalidthalidominthalilintrefrefractormalthorthtintfrefrefthomidefthalidomidomintfthalidefththorfthtreftonteftreforfthominteftorffffffffffftrerereftefffffterereffteftefffftereraleffffffftereraleraleffffffffffffffffffterefffffffffffffffterererefffffffffffffffffffffffftrererefffffffffffffffftreroreraleffffffffffffffffffffffffteraleffffffffffffffftrereffffftererororefffffffffffffffffffffftrereffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffftererererererererererererefffffffffffffffffffft

谢谢阅读，希望对您和家人有所帮助！

黄仲夏

2010-2-4