纵隔纤维化应注意与其疾病引起的上腔静脉梗阻相鉴别。本病引起的上腔静脉综合征，患者多不发热，血沉正常。本症与中心型或纵隔型肺癌，以及恶性纵隔肿瘤的鉴别，在肿瘤明显时困难不大，在早期则可混淆，有时误诊为过敏反应、血管神经性水肿、右心衰竭、甚至慢性缩窄性心包炎等。

纵隔纤维化早期通常无症状，但可逐渐出现纵隔器官粘连或受压的症状，主要为上腔静脉梗阻综合征，出现静脉压增高、头面部、颈部及上肢水肿、颈静脉充盈，胸壁上侧支循环静脉扩张。

患者有头痛、头昏、呼吸困难、发绀等症状。由于侧支循环的建立，梗阻一般可逐渐减轻，症状亦可改善或消失。病变累及其他器官则可引起各器官梗阻的相应症状。

如吞咽困难、咳嗽、气促、肺动脉受压引起肺动脉压增高。累及肺静脉可导致肺血管淤血，出现咯血，偶压迫膈神经引起膈肌麻痹、压迫喉返神经出现声音嘶哑等。

纵隔纤维化的诊断除依赖临床表现及影像学改变外，纵隔组织活检(开胸活检或纵隔壁活检)有重要价值。